Гепатотоксичность: определение, проявления, примеры веществ, негативно воздействующих на печень. Эффективное лечение лекарственного гепатита 2 гепатотоксичность повышение уровня печеночных

Изменения в структуре и функции печени, проявившиеся в результате воздействия подозрительного вещества, могут варьироваться от минималь­ных биохимических изменений до острого печеного некроза, цирроза и ново­образований печени.

Заболевания печени, вызванные приемом как токсикантов, так и веществ к ним не относящимся, могут быть описаны следующими терминами.

Гепатотоксичность является заболеванием печени вследствие предсказуе­мой (дозозависимой) токсичности некоторых веществ (истинных гепатотоксинов);

Неблагоприятные (извращенные, неожиданные) реакции на вещество - вредный и неожиданный эффект при приеме какого-либо вещества (чаще всего лекарственного препарата) в дозе, которая у большинства людей не вызывает заболевания печени.

Факторы риска возникновения токсической гепатопатии.

Многие факторы влияют на риск возникновения токсического поражения печени. При приеме дозозависимых гепатотоксинов (парацетамол, метатрексат) к определяющим факторам относятся их доза, концентрация в крови и длительность приема. При приеме же веществ, вызывающих повреждение печени лишь у небольшой части людей в результате неблагоприятной, неожи­данной реакции, к таким факторам риска могут быть отнесены срок прошед­ший от момента приема подозрительного вещества, возраст, пол, наследствен­ность, инфекционные заболевания.

Хроническое употребление алкоголя снижает порог и повышает тяжесть токсического поражения печени, вызванного парацетамолом, изониазидом, и предрасполагает к развитию метотрексатзависимого фиброза.

Ожирение является фактором, предрасполагающим к развитию галотанового гепатита, тогда как голодание повышает риск развития токсичного действия на печень парацетамола.

КЛАССИФИКАЦИЯ ГЕПАТОТОКСИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ

На настоящем уровне накопленных знаний для клинициста могут быть полезны следующие классификации гепатотоксических веществ и вызывае­мых ими повреждений печени.

На основании клинических и лабораторных данных повреждение печени может быть подразделено следующим образом:

Острое повреждение печени. Токсиканты могут вести либо к дистрофии и/или некрозу гепатоцитов, или к ухудшению тока желчи, либо и к тому, и к другому одновременно.

Классификация гепатотоксических веществ и основная характеристика каждой группы

вещества	Частота отравлений	Воспр. в эксп.	Зависимость от дозы	Механизм	Гист. повр.	Примеры
«Внутренняя» токсичность
Прямые				Прямое искажение и разру­шение структурной основы клеточного метаболизма	Некроз (зональный) и/или стеатоз	СС1 4 , СНС1 3 , фосфор
Непрямые:
цитотоксические				Взаимодействие со спе­цифическими метаболи­ческими путями, ведущее нарушению структуры	Стеатоз или некроз	Этионин, микотоксин
холестатические				Взаимодействие с печеноч­ным экскреторным механиз­мом, ведущее к холестазу	цилиндры	Иктерогенин С-17- апкилированные анаболики и контрацептивы
Идиосинкразия
Гиперчувстви­ тельность				Лекарственная аллергия	Некроз или холестаз	Сульфониламиды, салицилаты, галотан
Метаболические нарушения				Продукция гепатотоксичных метаболитов	Некроз или холестаз	Ипрониазид, изониазид, галотан

Когда поражение печени обусловлено в первую очередь повреждением гепатоцита - оно называется цитотоксическим.

Когда поражение печени связано в основном нарушением экскреции жел­чи с незначительным (или вообще отсутствующим) повреждением гепатоцитов - оно называется холестатическим.

Когда повреждение имеет черты цитотоксичности и холестаза - оно назы­вается смешанным.

Существуют определенные связи между видом гепатотоксина и формой вызываемого им повреждения. Большинство из хорошо известных истинных гепатотоксинов вызывают главным образом цитотоксическое повреждение. Лишь некоторые из них связаны с холестатическим вариантом. Большая часть лекарств, которые вызывают повреждение печени по механизму идиосинкра­зии, вызывает холестатическое повреждение. Оставшаяся часть является при­чиной либо цитотоксического, либо смешанного повреждения.

Цитотоксическое повреждение печени. Дистрофия, некроз и стеатоз гепатоцитов в различной комбинации вызываются определенными агентами. Действительно, повреждение паренхимы печени, вызванное химическими веществами, может, в принципе, вызвать все типы острого повреждения из известных в гепатологии.

Классификация гепатопатии по степени тяжести :

Легкая степень гепатопатии характеризуется наличием каких-либо клини­ческих признаков поражения печени. Нарушения функции печени выявляют­ся только при лабораторных и инструментальных исследованиях (слабо вы­раженная гипербилирубинемия - 30-45 мкмоль/л, не более, чем двукратное повышение уровня трансаминаз крови).

При гепатопатии средней степени появляются клинические симптомы поражения печени: увеличение и болезненность, в отдельных случаях пе­ченочная колика, желтуха, явления геморрагического диатеза; содержание билирубина в крови составляет 50-90 мкмоль/л в сочетании с более выражен­ными изменениями лабораторных и инструментальных данных; отмечается диспротеинемия.

Гепатопатия тяжелой степени (острая печеночная недостаточность) наряду с изменениями, свойственными гепатопатии средней тяжести, ха­рактеризуется развитием печеночной энцефалопатии, в патогенезе которой большое значение имеет накопление в крови продуктов белкового обмена (аминокислоты, фенолы, аммиак), обладающих церебротоксическим дейс­твием. Печеночная энцефалопатия протекает в виде гепатаргии (сонливость, возбуждение, бред, галлюцинации) и печеночной комы. Содержание общего билирубина составляет от 60-200 до 400 мкмоль/л.

Крайней степенью проявления токсической гепатопатии является фульминантная печеночная недостаточность (ФПН), которая развивается в ре­зультате массивного гепатоклеточного повреждения и/или некроза у больных с наличием или отсутствием предшествующих заболеваний печени.

Наиболее частыми причинами экзотоксического повреждения печени и ФПН являются:

1. Лекарственная и химическая (отравления) гепатотоксичность:

а) вещества с прямой гепатотоксичностью:

• ацетаминофен;
• аспирин;
• алкоголь;
• четыреххлористый углерод;
• тяжелые металлы;
• метотрексат;
• грибные токсины;
• фосфор;

б) вещества, вызывающие нарушения метаболизма в печени:

• андрогены;
• эстрогены;
• этанол
• тетрациклин при внутривенном введении;

в) вещества, вызывающие поражения, сходные с вирусными:

• галотан;
• изониазид;
• оксациллин;
• фенитоин;
• сульфониламиды;
• вальпроевая кислота;

г) вещества, вызывающие гранулематозный гепатит

• аллопуринол;
• гидралазин;
• фенитоин;
• хинидин;

д) вещества, вызывающие воспалительный холестаз:

• хлорпромазин;
• хлорпропамид;
• эритромицин;
• пропилтиоурацил;
• тиазиды;

е) вещества, вызывающие хронический активный гепатит:

• ацетаминофен;
• аспирин;
• изониазид;
• метилдофа;
• нитрофурантоин.

2. Ишемия и гипоксия.
3. Острая лево- и правожелудочковая недостаточность, гипотензия и шок, связанные с тяжелым отравлением.

Все причины, вызывающие ФПН, приводят к нарушению одной или не­скольких основных функций печени :

1. Поддержание кислотно-основного состояния за счет метаболизма лактата.
2. Метаболизм медикаментов и детоксикация.
3. Метаболизм глюкозы и липидов.
4. Синтез белков (иммуноглобулинов, факторов свертывания, альбумина).
5. Фагоцитоз повреждающих веществ и микроорганизмов.

ДИАГНОСТИКА ФПН

1. Диагностика этиологического фактора.
2. Клинические данные:

а) дисфункция ЦНС: спутанность сознания, раздражительность, наруше­ния ассоциативных связей в коре головного мозга (невозможность обратного счета, смена фаз сна и бодрствования), угнетение сознания разной степени выраженности;

б) лихорадка, наиболее характерна в ранние сроки, тогда как на поздних сроках развивается гипотермия;

в) нарушения пигментного обмена (желтуха разной степени выраженности);

г) асцит и периферические отеки вследствие портальной гипертензии (кожные, эндоскопические и ультразвуковые признаки), гипоальбуминемия;

д) признаки нарушения свертывающей системы (петехиальная сыпь, гема­томы, кровотечения, тромбозы);

е) гипокс.емия;

ж) респираторный дистресс синдром взрослых (развивается у "/ 3 больных);

з) инфекционные осложнения.

3. Лабораторные данные:

а) лейкоцитоз с нейтрофилией;

б) повышение уровня печеночных трансаминаз;

в) гипербилирубинемия, обычно предшествующая снижению уровня аль­бумина и удлинению протромбинового времени;

г) гипогликемия (выраженная печеночная деструкция приводит к наруше­нию глюконеогенеза);

д) признаки синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертыва­ния (вследствие нарушения синтеза факторов свертывания крови и недоста­точной элиминации печенью продуктов деградации фибрина), а имеющееся при этом снижение синтеза антитромбина приводит к развитию тромбозов;

е) повышение уровня аммиака артериальной крови (наличие энцефалопа­тии без повышения этого показателя помогает исключить печеночный харак­тер мозговых расстройств), однако следует помнить, что у больных с тяжелой белковой недостаточностью уровень аммиака значительно снижается.

В настоящее время не существует специфической терапии ФПН. Поддерживающее лечение должно быть направлено на обеспечение адекват­ного питания и гемодинамики, а также на выявление и лечение наиболее часто встречающихся осложнений:

1. Печеночная энцефалопатия.
2. Отек мозга.
3. Бактериальные инфекции.
4. Гастроинтестинальное кровотечение.
5. Коагулопатия.
6. Почечная недостаточность.

Печеночная или порто-системная энцефалопатия (ПСЭ) - это наиболее частое фатальное осложнение ФПН. При этом важно исключить принципи­ально обратимые причины нарушения сознания: а) гипогликемию; б) инфек­цию; в) электролитный дисбаланс; г) передозировку лекарственными препа­ратами (в частности, седативными); д) гипоксемию; е) дефицит витаминов.

ПСЭ развивается вследствие тяжелого поражения печени и шунтирова­ния крови из портальной системы в обход печени непосредственно в систем­ный кровоток. ПСЭ также может являться следствием воздействия токсинов, продуцируемых бактериями кишечника и не обезвреживаемых в печени (ам­миак, жирные кислоты, меркаптаны и другие ложные нейротрансмиттеры). ПСЭ характеризуется нарушениями сознания и интеллекта и изменением личности больного. В курабельных случаях нарушения сознания поддаются соответствующей терапии в течение нескольких дней.

Важно помнить о факторах, ухудшающих течение ПСЭ:

1. Желудочно-кишечное кровотечение увеличивает количество белков в просвете кишки и, соответственно, продукцию аммиака.
2. Уменьшение внутрисосудистого объема (кровотечение или использование диуретиков).
3. Алкалоз и гипокалиемия также увеличивают продукцию аммиака.

Удаление большого объема асцитической жидкости может привести к транслокации сосудистого объема в полость брюшины, снижая, таким обра­зом, перфузию печени. Потеря массы тела при использовании диуретиков не должна превышать 500-900 г в сутки.

1. Лекарственные препараты. Применение лекарств при ФПН проводится только по жизненным показаниям (особенно наркотических анальгетиков, седативных препаратов и блокаторов гистамина).
2. Возникновение спонтанного бактериального перитонита.

Диагноз ПСЭ основывается на клинических данных и подтверждается ЭЭГ (высокоамплитудные дельта- и трехфазные волны - специфические при­знаки, однако, часто регистрируется неспецифическое диффузное снижение активности), повышением уровня аммиака в артериальной крови и глутамина в спинномозговой жидкости, тогда как при компьютерной томографии опре­деляется неспецифический диффузный отек головного мозга.

При предполагаемой ПСЭ необходимо проводить соответствующее ле­чение (положительный ответ на него ex juvantibus будет свидетельствовать в пользу ПСЭ):

а) коррекция предрасполагающих факторов (кровотечения, лекарствен­ной передозировки, алкалоза, гиповолемии) - ключ к успеху. При диагнос­тированной ПСЭ необходимо ограничение приема белков и профилактика гастроинтестинальных кровотечений для снижения образования церебраль­ных токсинов. Ароматические аминокислоты (фенилаланин, тирозин) вовле­каются в патогенез ПСЭ, поэтому при ПСЭ для возмещения белка использу­ются смеси с преимущественным содержанием алифатических аминокислот (валин, лейцин, и изолейцин) при нормальном содержании ароматических аминокислот.

б) слабительные и клизмы снижают продукцию нитрогенных токсинов микроорганизмами кишечника, но необходимо избегать выраженной диареи, так как при этом снижается внутрисосудистый объем. Неомицин в дозах 2-4 г per os или в клизме 1-2 раза в день позволяет снизить бактериальную обсеме- ненность кишечника и, соответственно, продукцию токсинов (в редких случа­ях он вызывает обратимую диарею, нефро- и ототоксичность, так как около 5% препарата все же абсорбируется и действует системно).

в) введение лактулозы (синтетического неабсорбируемого и плохо метаболизируемого дисахарида) приводит к увеличению количества лактобацилл и повышению кислотности в просвете кишечника. Лактулоза вследствие этих механизмов вызывает ацидотическую диарею и, соответственно, уменьша­ет всасывание нитрогенных токсинов. Первоначально, лактулоза вводится ежечасно по 10 мл до наступления слабительного эффекта. Поддерживающие дозы должны обеспечивать жидкий одно- или двухкратный стул. Избыточное введение лактулозы приводит к выраженной диарее и снижению внутрисосу- дистого объема, ухудшению перфузии печени и гепаторенальному синдрому.

г) показана эффективность внутривенного введения раствора Гепастерил А (450-900 мл/сут) и орницетила (3-20 г/сут).

д) экспериментальные данные о применении L-Допа и бромкриптина, а также антагониста бензодиазепинов (флумазенила) показывают их эффек­тивность при лечении ПСЭ. Но в настоящее время нет достаточного опыта их клинического применения.

Общие сведения

Механизмы гепатотоксичности

Существует множество различных механизмов реализации гепатотоксического эффекта.

Прямая гепатотоксичность

Лекарства или токсины, которые обладают истинной прямой гепатотоксичностью - это такие химические вещества, которые имеют предсказуемую кривую зависимости «доза-эффект» (более высокие дозы или концентрации вещества вызывают больший гепатотоксический эффект, более сильное повреждение печени) и обладают хорошо известными и изученными механизмами гепатотоксического действия, такими, как прямое повреждение гепатоцитов или блокада тех или иных метаболических процессов в печени.

Типичным примером истинной прямой гепатотоксичности является гепатотоксичность ацетаминофена (парацетамола) при передозировке, связанная с насыщением его обычного пути метаболизма, имеющего ограниченную пропускную способность, и включением альтернативного пути биотрансформации ацетаминофена, при котором образуется токсический высокореактивный нуклеофильный метаболит. При этом само по себе включение альтернативного пути биотрансформации ацетаминофена ещё не приводит к повреждению печени. К прямому повреждению гепатоцитов приводит накопление токсического метаболита ацетаминофена в таких количествах, при которых он не может быть эффективно обезврежен путём связывания с глютатионом . При этом истощаются запасы глютатиона в печени, после чего реактивный метаболит начинает связываться с белками и другими структурными элементами клетки, что приводит к её повреждению и гибели.

Прямая гепатотоксичность обычно проявляется вскоре после того, как был достигнут определённый «пороговый» уровень концентрации токсического вещества в крови или определённая длительность токсического воздействия.

Метаболизм лекарственных веществ в печени

Многие обычные лекарственные препараты подвергаются метаболизму в печени. Этот метаболизм может существенно различаться у разных людей, из-за генетических различий в активности ферментов биотрансформации лекарств.

Потенциальное терапевтическое действие растительных препаратов на болезни печени должно быть изучено полностью. Однако растущая популярность дополнительных и альтернативных методов лечения в развитых странах приводит к регистрации все большего количества случаев токсического поражения печени растительными препаратами. Многие растительные препараты использовали столетиями, частично благодаря их полной безопасности, поэтому сообщения об их гепатотоксичности стали неожиданностью. Объяснение заключается в несоблюдении рекомендуемых доз и параллельном использовании других препаратов, включая традиционные. Токсические эффекты могут появляются при использовании новых, более биологически активных составов. Например, у 78-летней женщины после употребления готового порошка экстракта грибка Лингжи развился острый гепатит, несмотря на то, что в течение года она принимала этот препарат без токсических эффектов.

Единственное различие заключалось в том, что используемый ранее препарат готовили в и, по-видимому, он не был таким концентрированным, как купленный, вызвавший побочные реакции. Важным моментом, определяющим токсичность лекарственных трав, может быть индивидуальная чувствительность. Кава-кава, довольно безопасный и широко используемый анксиолитик, редко вызывает токсическое поражение печени; оказалось, что он чаще вызывает острый гепатит у представителей белой расы с низкой экспрессией ферментов CYP 2D6. Такой же фенотип отмечали у больных с токсическим поражением печени сенной; обнаруживали нарушение фармакокинетики с удлинением времени полу выведения и высоким. По сравнению с этими препаратами, другие обладают значительным гепатотоксическим потенциалом.

Некоторые растительные препараты могут запускать иммуноаллергический механизм поражения печени. Другие могут усугублять заболевания печени, эти травы способны обострять аутоиммунный гепатит. Изредка, растительные препараты могут запускать латентный аутоиммунный гепатит. Такая взаимосвязь между растительными препаратами и существующими заболеваниями печени плохо понятна, но имеет большое значение, так как многие больные с вирусным гепатитом используют растительные лекарственные препараты и не всегда признаются в этом.

Основные проблемы в сообщениях о гепатотоксичности растительных препаратов — это поздняя постановка диагноза, загрязнение продуктов или путаница трав. Двух последних проблем можно избежать при использовании препаратов, приготовленных в соответствии с рецептами промышленного производства: в некоторых странах хорошо разработано соответствующее законодательство по продаже растительных препаратов, но международная доступность растительных препаратов с помощью Интернета сводит на нет положительные результаты. Необходимо, чтобы врачи и общественность больше знали о возможном гепатотоксическом действии растительных препаратов, поскольку это позволит вовремя поставить диагноз; последствия продолжающегося приема гепатотоксических веществ после появления признаков поражения печени одинаковы как для обычных лекарственных, так и для растительных препаратов. Натуральные препараты часто считают безопасными, и больные, и врачи могут не принимать их во внимание. Трудно определить истинную причинную связь с поражением печени при использовании крема для кожи, природных успокаивающих препаратов, употреблении травяного чая, тонизирующих средств.

Некоторые растительные средства могут осложнять лечение больных с хроническими заболеваниями легких, так как они усиливают кровоточивость или подавляют антиминералокортикоидную спиронолактона. Травы с иммуностимулирующим действием могут препятствовать эффекту иммуносупрессивной терапии и провоцировать реакции отторжения трансплантата.

Токсическое действие растительных препаратов на печень проявляется острым гепатитом, стеатозом, фиброзом, синдромом обструкции печеночных вен, субмассивным и массивным некрозом печени.

ЧАПАРАЛЬ

Чапараль продается в виде таблеток, капсул и травяного чая. Используют как «энергетическую» добавку к пище, а также для лечения различных заболеваний: от ветряной оспы до рака. Токсическое действие на печень проявляется в основном холестатическим гепатитом, но были случаи острого гепатита, подострого некроза печени и острой печеночной недостаточности. Токсическое действие на печень, по крайней мере частично, зависит от дозы, в некоторых тяжелых случаях рекомендуемая доза была превышена. Во всяком случае, трем больным в терминальной стадии заболевания была необходима пересадка печени.

ДУБРОВНИК

Дубровник использовали в течение многих столетий, он стал популярным в 1980-х годах, особенно во Франции и Италии, как средство для похудания. Зарегистрировано более 30 случаев токсического поражения печени, главным образом у женщин среднего возраста. Острый гепатит развивался через восемь недель после приема дубровника в капсулах или в виде травяного чая. Изредка находили антинуклеарные антитела, антитела к гладкой мускулатуре и транзиторные антимитохондриальные М2 антитела. Хотя в большинстве случаев наступало выздоровление. зарегистрировано несколько летальных исходов от острой печеночной недостаточности. У некоторых больных развивался хронический гепатит или цирроз. При изучении других случаев было понятно, что неблагоприятные исходы часто связаны с продолжающимся или повторным приемом препарата после появления признаков поражения печени. Быстрое появление нарушений в показателях работы печени после повторного применения препарата указывает на иммуноаллергическую идиосинкразию. Это предположение подтверждает появление микросомальных аутиантител после применения дубровника. С другой стороны, в пользу повреждения печени токсическими метаболитами свидетельствует то, что основные дитерпеноиды дубровника метаболизируются ферментами CYP ЗА с образованием эпоксидов, истощающих запасы глутатиона и инициирующих оксидативный и апоптоз.

Травяные препараты, полученные из родственных растений Teucrium polirnn L, и Teucrium capitatum I, также вызывают острую печеночную недостаточность и острый гепатит с мостовидным некрозом соответственно.

С этим китайским препаратом первые симптомы появляются в среднем через 20 нед. Описаны очаговый некроз печени с множеством эозинофилов, легкий лобулярный гепатит с микровезикулярным стеатозом, мостовидные некрозы. Выздоровление наступало через 8 нед. после отмены препарата, но известно, что при длительном его употреблении может развиваться хронический гепатит. Активный компонент - L-тетрагидропалматин, структурно напоминает гепаюгоксические алкалоиды пирролизина. Несмотря на запрет препарата в США и Канаде с 1994 года, возникают новые случаи токсических реакций, поэтому настороженность в отношении этого препарата следует сохранять.

Парацетамол оказывает на печень дозозависимое действие. При употреблении большого количества парацетамола, случайно или с суицидальными намерениями, в печени возникают массивные центролобулярные некрозы . Признаки поражения печени появляются при одномоментном приеме 10-15 г препарата, а иногда и меньше. Прием 25 г парацетамола и более, как правило (хотя и не всегда), вызывает острый некроз печени со смертельным исходом. Степень поражения печени зависит от концентрации парацетамола в плазме: тяжелое поражение развивается, если концентрация препарата через 4 ч после приема превышает 300 мкг/мл; поражение печени при концентрации препарата ниже 150 мкг/мл крайне маловероятно. Через 4- 12 ч после приема препарата возникают тошнота , рвота , понос , боль в животе и шок . Через 24-48 ч эти симптомы исчезают, но появляются признаки поражения печени. Нередко выраженные проявления интоксикации возникают только на 4-6-е сутки после приема препарата. Активность аминотрансфераз может достигать 10000 МЕ/л. Возможно поражение почек и поражение миокарда .

Гепатотоксическое действие оказывает активный метаболит парацетамола, образующийся при его микросомальном окислении. Глутатион связывается с этим веществом и обезвреживает его. Однако при образовании большого количества метаболита запасы глутатиона в печени истощаются, активное вещество ковалентно связывается с белками гепатоцитов и вызывает их некроз. Точный механизм этого процесса неизвестен.

Гепатотоксическое действие парацетамола усиливается под влиянием алкоголя и других веществ, вызывающих индукцию микросомальных ферментов печени , а также при уменьшении запасов глутатиона , например, при голодании . При алкоголизме токсическая доза парацетамола может снижаться до 2 г. Циметидин ингибирует микросомальные ферменты и, таким образом, уменьшает образование токсического метаболита.

ЛЕЧЕНИЕ. Начинают с промывания желудка, затем назначают симптоматическую терапию. Всасывание остатков препарата предотвращают с помощью приема активированного угля или холестирамина внутрь. Эти мероприятия необходимо провести не позднее чем через 30 мин после приема парацетамола. Если через 4 ч содержание парацетамола в плазме превышает 200 мкг/мл, а через 8 ч - 100 мкг/мл, назначают меркаптамин , цистеин или ацетилцистеин . Они помогают предотвратить некроз гепатоцитов, так как содержат сульфгидрильные группы, необходимые для связывания токсического метаболита и синтеза и восстановления глутатиона. Лучше всего назначать их не позднее чем через 8 ч после приема парацетамола, однако они могут помочь и через 24-36 ч. При более позднем назначении эффективность препаратов, содержащих сульфгидрильные группы, значительно снижается.